propan 01 : etude de determination de dose sur un critère modélisant efficacité-toxicité du propanolol en association avec le cyclophosphamide métronomique à dose fixe, par voie orale, chez les patients atteints d’angiosarcome localement avancé ou métastatique : essai séquentiel collaboratif et innovant du groupe sarcome français (gsf, geto)

les processus adrénergiques stimulés par l'adrénaline et la norépinéphrine participent à la croissance tumorale et au processus métastatique. les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (bar) ont démontré leur efficacité dans le mélanome, le cancer du sein et le cancer de la prostate. le propranolol, inhibiteur non spécifique des bar, est utilisé comme traitement de référence en pédiatrie chez les patients atteints de tumeurs bénignes de type hémangiome infantile, qui expriment à des niveaux élevés les bar, expliquant potentiellement leur sensibilité au propranolol. il a été montré que les bar étaient également fortement exprimés dans différentes tumeurs vasculaires dont les angiosarcomes. plusieurs études rapportent une efficacité des bêta-bloquants chez les patients atteints de tumeurs vasculaires de malignité intermédiaire. aucun essai clinique étudiant l’efficacité du propranolol n’a été actuellement réalisé concernant les tumeurs vasculaires plus malignes comme les angiosarcomes. en raison du peu de traitements efficaces dans cette pathologie (doxorubicine ou paclitaxel et enfin en troisième ligne cyclophosphamide) et du mauvais pronostic de cette tumeur rare et agressive, il existe un fort rationnel pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. récemment, stiles et al. ont montré, sur un panel de lignées cellulaires d'angiosarcome, que bloquer les bar permettait l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose de manière dose-dépendante. en outre, in vivo, il a été démontré que le propranolol était remarquablement efficace pour réduire la croissance tumorale des angiosarcomes. sur la base de ces travaux in vitro et in vivo et en raison de la faible toxicité du propranolol chez l'homme, nous proposons de déterminer la dose efficace optimale de propranolol (80 mg , j, 120 mg , jour et 160 mg , j) chez les patients présentant un angiosarcome traité par cyclophosphamide. parce que le propranolol et le cyclophosphamide ont des mécanismes pharmacologiques différents, le but est de déterminer cette dose optimale avec la meilleure tolérance cardiovasculaire et le meilleur effet anti-angiogénique. nous proposons donc de conduire, pour la première fois, un essai au design innovant modélisant à la fois les résultats de toxicité et d'efficacité (essai de phase i-ii séquentiel en utilisant une méthode de réévaluation continue à deux variables) afin d'évaluer la synergie du propranolol et du cyclophosphamide par voie orale à dose fixe dans les angiosarcomes. puisque le nombre de patients est limité et les thérapeutiques efficaces peu nombreuses, ce type de design est particulièrement intéressant afin de déterminer rapidement la dose de propranolol à tester dans un essai pivotal de phase iii.

adrenergic processes stimulated by epinephrine and norepinephrine drive the development of tumor growth and metastatis. beta-adrenergic receptor (bar) antagonists have shown efficacy against melanoma, breast cancer and prostate cancer. the non-specific bar inhibitor propranolol has been utilized as the gold standard treatment in pediatric patients with benign infantile hemangioma which express high levels of beta adrenergic receptors potentially explaining their sensitively to propranolol. bar have been shown to be expressed across a diverse panel of vascular tumors, with the highest expression in malignant vascular tumors including angiosarcomas. several reports indicate positive results from beta-blockade in patients with moderately threatening vascular tumors. it remains to be determined if more malignant vascular tumor such as the angioasarcomas are susceptible to propranolol. besides, due to the lack of adequate therapies for angiosarcomas (doxorubicin or paclitaxel and finally cyclophosphamide in third line) and to the poor prognosis of this rare and agressive tumor, there is a strong need for the development of treatments against this tumor type. recently using a panel of angiosarcoma cell lines, stiles et al. demonstrate that beta-adrenergic inhibition blocks cell proliferation and induces apoptosis in a dose dependent manner. moreover, using in vivo tumor models they demonstrate that propranolol shows remarkable efficacy in reducing the growth of angiosarcoma tumors. based on these proofs of mechanisms in vitro and in vivo and due to the well-established safety propranolol in humans, we propose to determine among a wide range of propranolol dose (80 mg, d- 120 mg, d and 160 mg, d) the optimal one based on bivariate efficacy-toxicity outcome in patients with angiosarcoma treated by cyclophosphamide. because these propranolotwo and cyclophosphamide have different pharmacological mechanisms, the aim is to determine the optimal dose of propranolol having the best systemic cardiovascular tolerability and the best potential antiangiogenic effect in addition with cyclophosphamide. due to recent preclinical papers demonstrating the selective cytotoxicity and tumor suppressive ability of beta adrenergic inhibition on angiosarcoma in dose dependant manner, we propose here for the first time to assess the synergy of propranolol and fixed dose of oral cyclophosphamide among patients with advanced angiosarcoma, using an innovative design modeling both toxicity and efficacy outcomes (dose finding combined phase i-ii sequential trial using a bivariate continual reassessment method). because this tumor is very rare leading to a limited number of patients and because an efficient therapeutic is lacking, this design is particular of interest in order to determine more quickly the potential dose of propranolol to be tested in the pivotal phase iii.